Clotilde Hesme wurde 1979 in Troyes, Frankreich, geboren. Sie ist die Schwester von Annelise Hesme und Élodie Hesme, die ebenfalls Schauspielerinnen sind. Nach ihrem Studium am Conservatoire National Supérieur d'Art Dramatique (CNSAD) trat sie in Theaterstücken auf und wurde von Jérôme Bonnel bemerkt, der sie 2002 in seinem Film Le Chignon d'Olga besetzte. Im Jahr 2005 spielte sie in Philippe Garrels Film Les Amants Réguliers mit. Sie wurde für den César Award 2008 als Vielversprechendste Schauspielerin für ihre Rolle in Christophe Honorés Love Songs nominiert. Im Jahr 2010 gewann sie den César Award als Vielversprechendste Schauspielerin für den Film Angčle et Tony.
