Brendan McCarthy wurde in Camp Pendleton, Kalifornien, als Sohn von Alice und Dr. Michael McCarthy geboren. Brendan ist das jüngste von fünf Kindern. Beide Elternteile sind irischer und deutscher Abstammung. McCarthy machte seinen Abschluss an der University of San Diego High School und anschließend an der University of San Diego, wo er einen Abschluss in Betriebswirtschaft und einen Nebenfachabschluss in Studio Art erwarb. Brendan war ein Linkshänder-Pitcher im Baseballteam als Walk-On. Nachdem er nach dem College nach Los Angeles gezogen war, erhielt er seine erste Rolle in HBOs Baseballfilm 61*. Am bekanntesten ist er für seine wiederkehrenden Bad-Boy-Rollen in F/Xs Justified und HBOs True Blood.
